Σίδηρος και αίμα

Αιμοσφαιρίνη

Ο μεταφορέας του οξυγόνου, και το τελευταίο πράγμα που το σώμα σου είναι διατεθειμένο να αφήσει.

Η αιμοσφαιρίνη είναι η πρωτεΐνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων που μεταφέρει το οξυγόνο, και μετριέται σε μια κοινή γενική αίματος. Τα περισσότερα εργαστήρια αναφέρουν περίπου 13,5 έως 17,5 g/dL για τους άνδρες και 12,0 έως 15,5 g/dL για τις γυναίκες. Επειδή το σώμα προστατεύει την κυκλοφορούσα αιμοσφαιρίνη πάνω από σχεδόν οτιδήποτε άλλο, οι αποθήκες σιδήρου μπορεί να είναι εντελώς άδειες ενώ η αιμοσφαιρίνη διαβάζεται ακόμα φυσιολογική, γι’ αυτό μια φυσιολογική γενική αίματος δεν αποκλείει την έλλειψη σιδήρου.

Τι μετρά πραγματικά

Πάρε μια αργή ανάσα από τη μύτη. Κάπου στα επόμενα είκοσι περίπου δευτερόλεπτα, το οξυγόνο από αυτή την ανάσα θα φτάσει στους μύες του χεριού σου.

Αυτό που το μεταφέρει εκεί είναι η αιμοσφαιρίνη. Είναι μια πρωτεΐνη μέσα στα ερυθρά σου αιμοσφαίρια, χτισμένη γύρω από τέσσερα άτομα σιδήρου, και καθένα από αυτά τα άτομα αρπάζει ένα μόριο οξυγόνου στους πνεύμονες και το απελευθερώνει όπου χρειάζεται.

Αυτή είναι όλη η δουλειά. Φόρτωση στους πνεύμονες, παράδοση στους ιστούς, επιστροφή για περισσότερο, περίπου εκατό χιλιάδες φορές πριν αποσυρθεί αυτό το κύτταρο.

Άρα η αιμοσφαιρίνη μετρά την ικανότητα παράδοσης οξυγόνου. Όχι τον σίδηρό σου, όχι την ενέργειά σου, όχι τον θυρεοειδή σου. Πόσο οξυγόνο μπορεί πραγματικά να μετακινήσει το αίμα σου.

Και γι’ αυτό το σώμα υπερασπίζεται αυτόν τον αριθμό πιο σκληρά από σχεδόν οποιονδήποτε άλλο. Η παράδοση οξυγόνου δεν είναι διαπραγματεύσιμη, οπότε όταν οι πρώτες ύλες σπανίζουν, το σώμα σου λεηλατεί ό,τι άλλο έχει για να κρατήσει αυτόν σταθερό.

Κάτι που ακούγεται καλός σχεδιασμός, και είναι. Είναι επίσης ο λόγος που αυτή η εξέταση καθησυχάζει πολύ περισσότερους ανθρώπους απ’ όσο θα έπρεπε.

Το φυσιολογικό και το βέλτιστο είναι διαφορετικά ερωτήματα

Ιδού το γεγονός που θα έπρεπε να τραβήξει την προσοχή σου.

Τα όρια με τα οποία κάποιος χαρακτηριζόταν αναιμικός ήταν, για δεκαετίες, στατιστικά όρια που ορίστηκαν πριν από πάνω από πενήντα χρόνια. Όχι προερχόμενα από εκβάσεις, όχι δεμένα με το πώς ένιωθε κανείς. Το πέμπτο εκατοστημόριο μιας ομάδας αναφοράς, τραβηγμένο πολύ καιρό πριν.

Το 2024 μια μελέτη στο The Lancet Haematology γύρισε πίσω και έκανε σωστά τη δουλειά. Οι ερευνητές συγκέντρωσαν υγιή δείγματα αναφοράς από οκτώ διεθνείς πηγές δεδομένων σε ΗΠΑ, Αγγλία, Αυστραλία, Κίνα, Ολλανδία, Καναδά, Ισημερινό και Μπανγκλαντές, αποκλείοντας όποιον είχε πάθηση που θα μπορούσε να ρίξει την αιμοσφαιρίνη, και επαναπροσδιόρισαν τα όρια.

Αυτό που βγήκε ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοιο με τους παλιούς αριθμούς, κάτι πραγματικά καθησυχαστικό, με τις τιμές να αποκλίνουν ανά φύλο από την εφηβεία και μετά. Αυτό είναι σπάνιο και καλό σε αυτόν τον χώρο: κάποιος έλεγξε το θεμέλιο και το βρήκε κυρίως γερό.

Πρόσεξε όμως τι είναι πραγματικά ένα τέτοιο όριο. Είναι το πέμπτο εκατοστημόριο ενός υγιούς πληθυσμού, δηλαδή η γραμμή κάτω από την οποία είσαι ασυνήθιστος. Δεν ήταν ποτέ η γραμμή κάτω από την οποία νιώθεις άσχημα.

Άρα, σε αντίθεση με σχεδόν κάθε άλλον δείκτη σε αυτόν τον ιστότοπο, η ειλικρινής απάντηση εδώ δεν είναι ότι το εύρος είναι πολύ πλατύ. Είναι ότι το εύρος είναι λογικό, και ο πραγματικός περιορισμός βρίσκεται εντελώς αλλού.

Το χάσμα που πραγματικά μετρά

Ιδού όμως η ένταση, και είναι αυτό που αξίζει να κρατήσεις από αυτή τη σελίδα.

Το σώμα σου αντλεί από τον αποθηκευμένο σίδηρο για να κρατήσει την αιμοσφαιρίνη ψηλά. Θα αδειάσει την αποθήκη για να κρατήσει τα ράφια γεμάτα, και θα το κάνει για πολύ καιρό πριν τα ράφια φανούν ποτέ αραιά.

Έτσι η σειρά πάει ως εξής. Οι αποθήκες πέφτουν. Οι αποθήκες συνεχίζουν να πέφτουν. Οι αποθήκες φτάνουν στο πάτωμα. Και μόνο τότε, όταν δεν έχει μείνει τίποτα για άντληση, η αιμοσφαιρίνη αρχίζει επιτέλους να γλιστρά.

Αυτό σημαίνει ότι μια φυσιολογική αιμοσφαιρίνη σου λέει ότι δεν είσαι αναιμικός σήμερα. Δεν σου λέει ότι ο σίδηρός σου είναι μια χαρά. Αυτά είναι δύο εντελώς διαφορετικά πράγματα, και το χάσμα ανάμεσά τους είναι εκεί που ζουν πάρα πολλοί κουρασμένοι άνθρωποι.

Η κατάσταση έχει ακόμα και όνομα στη βιβλιογραφία, έλλειψη σιδήρου χωρίς αναιμία, και δεν είναι περιθωριακή ιδέα. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη του 2003 που δημοσιεύτηκε στο BMJ εξέτασε τη συμπλήρωση σιδήρου ειδικά σε γυναίκες χωρίς αναιμία με ανεξήγητη κόπωση, και μια τυχαιοποιημένη μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο του 2020 στο Scientific Reports έκανε κάτι παρόμοιο σε αιμοδότες χωρίς αναιμία με έλλειψη σιδήρου, εξετάζοντας την κόπωση και τη γενική υγεία.

Διάβασέ το προσεκτικά, γιατί το θέμα δεν είναι ότι ο σίδηρος διορθώνει την κούραση. Το θέμα είναι ότι οι ερευνητές έψαξαν ακριβώς σε αυτό το χάσμα, σε ανθρώπους με φυσιολογική γενική αίματος, γιατί το χάσμα είναι πραγματικό και εκεί βρίσκεται το ερώτημα.

Μια γενική αίματος δεν μπορεί να δει τίποτα από αυτά. Η φερριτίνη μπορεί, και είναι μία ακόμα γραμμή στο ίδιο παραπεμπτικό.

Τι την κινεί

Προς τα κάτω: η έλλειψη σιδήρου, η πιο συχνή αιτία παγκοσμίως. Οι ελλείψεις B12 και φυλλικού, που δίνουν μεγαλύτερα και όχι μικρότερα ερυθρά. Η συνεχιζόμενη απώλεια αίματος, τις περισσότερες φορές από βαριές περιόδους ή αιμορραγία του γαστρεντερικού, και αυτή η δεύτερη είναι ο λόγος που μια νέα ανεξήγητη αναιμία σε ενήλικα αξίζει πάντα σωστή διερεύνηση. Η χρόνια φλεγμονή και η χρόνια νεφρική νόσος. Η θυρεοειδική νόσος. Η εγκυμοσύνη, τόσο μέσω αραίωσης όσο και μέσω ζήτησης. Και η υπερενυδάτωση την ώρα της αιμοληψίας.

Προς τα πάνω: η αφυδάτωση, που είναι η συνηθισμένη και βαρετή εξήγηση. Το υψόμετρο, όπου μια υψηλότερη αιμοσφαιρίνη είναι φυσιολογική προσαρμογή. Το κάπνισμα και η άπνοια ύπνου, και τα δύο μέσω χαμηλού οξυγόνου. Η θεραπεία με τεστοστερόνη. Κάποιες πνευμονικές, νεφρικές και μυελικές παθήσεις, όπως η αληθής πολυκυτταραιμία.

Η ειλικρινής επιφύλαξη

Δεν είμαι γιατρός και δεν κάνω διάγνωση σε κανέναν.

Μια πραγματικά χαμηλή αιμοσφαιρίνη είναι ιατρικό εύρημα και όχι εύρημα ευεξίας, και το πιο σημαντικό σε αυτήν δεν είναι τι να πάρεις. Είναι το γιατί. Η αναιμία σε έναν ενήλικα, ιδιαίτερα σε έναν άνδρα ή σε μια γυναίκα μετά την εμμηνόπαυση, χρειάζεται να βρεθεί η αιτία της και όχι να ξεκινήσει ένα συμπλήρωμα, γιατί κάπου κάπου η αιτία είναι κάτι που μετρά τεράστια να πιαστεί νωρίς. Προτιμώ να το πω καθαρά παρά να είμαι καθησυχαστικός.

Στην άλλη κατεύθυνση, δεν θέλω ούτε να υπερβάλλω για το χάσμα. Πολλοί άνθρωποι με φυσιολογική γενική αίματος και σχετικά χαμηλή φερριτίνη είναι κουρασμένοι για εντελώς διαφορετικούς λόγους, και οι μελέτες σε αυτόν τον χώρο αναφέρουν ανάμεικτα και μέτρια αποτελέσματα και όχι μεταμορφώσεις. Ο χαμηλός σίδηρος είναι μια μεταβλητή, συχνή, και αξίζει να ελεγχθεί. Δεν είναι εγγυημένη εξήγηση.

Αυτό για το οποίο η αιμοσφαιρίνη είναι πραγματικά καλή είναι να σου λέει πού βρίσκεσαι σε μια σειρά. Φυσιολογικό σημαίνει ότι το σύστημα ακόμα αντέχει. Δεν σου λέει τι κόστισε να αντέξει.

Λοιπόν. Τι να κάνεις στην πράξη.

Απόψε, χωρίς κόστος. Βρες την τελευταία σου γενική αίματος και ψάξε δύο πράγματα: την αιμοσφαιρίνη σου και τον MCV σου. Μικρά κύτταρα με χαμηλή φυσιολογική αιμοσφαιρίνη είναι πολύ διαφορετική ιστορία από κύτταρα κανονικού μεγέθους, και σχεδόν κανείς δεν διαβάζει τον δεύτερο αριθμό.

Βάλε στη σειρά τα παλιά σου αποτελέσματα. Μια αιμοσφαιρίνη που πέφτει σιγά σιγά μέσα σε τρία χρόνια ενώ μένει στο εύρος είναι ουσιαστική πληροφορία που καμία μεμονωμένη αναφορά δεν μπορεί να σου δείξει.

Πρόσθεσε φερριτίνη στο παραπεμπτικό. Μια γενική αίματος μετρά τα ράφια. Η φερριτίνη μετρά την αποθήκη, και ένα πάνελ σιδήρου, TIBC και φερριτίνης σου δίνει αποθήκες και μεταφορά μαζί.

Πήγαινε κανονικά ενυδατωμένος. Όχι στεγνός από τη νηστεία, όχι φουσκωμένος με νερό. Η αιμοσφαιρίνη είναι συγκέντρωση και η ενυδάτωση την κινεί.

Αν είναι πραγματικά χαμηλή, φρόντισε να βρεθεί η αιτία. Αυτή είναι συζήτηση με γιατρό, όχι απόφαση για συμπλήρωμα, και είναι η πιο σημαντική γραμμή σε αυτή την ενότητα.

Αν είναι πραγματικά υψηλή, πήγαινε κι αυτό σε γιατρό. Όταν αποκλειστεί η αφυδάτωση, μια επίμονα υψηλή αιμοσφαιρίνη έχει πραγματικές εξηγήσεις που αξίζει να ξεκαθαριστούν.

Τίποτα από αυτά δεν χρειάζεται να γίνει αυτή την εβδομάδα. Αλλά απόψε μπορείς να βρεις τον MCV σου, που καθόταν στην αναφορά σου όλο αυτό τον καιρό.

Δεν είσαι αδύναμος επειδή είσαι κουρασμένος. Είσαι ένα σύστημα παράδοσης που προστατεύει αθόρυβα έναν αριθμό σε βάρος κάθε αποθέματος πίσω του, και το κάνει αρκετά καλά ώστε να μην το προσέξει κανείς.

Το σώμα σου δεν είναι χαλασμένο. Είναι μπλοκαρισμένο. Και μερικές φορές το μπλοκάρισμα είναι μια άδεια αποθήκη πίσω από ένα γεμάτο ράφι, σε μια αναφορά που λέει φυσιολογικό με απόλυτα καλή πίστη.

Πήγαινε να διαβάσεις τον αριθμό δίπλα του.

Διάβασέ τα μαζί

Φερριτίνη

Οι αποθήκες από τις οποίες αντλεί η αιμοσφαιρίνη για να μένει φυσιολογική.

Σίδηρος και TIBC

Ο κυκλοφορών σίδηρος και πόσο γεμάτο είναι το σύστημα μεταφοράς.

Βιταμίνη B12

Η άλλη έλλειψη που φαίνεται σε μια γενική αίματος, με μεγαλύτερα κύτταρα.

Γενική αίματος

Εκεί όπου ζουν και η αιμοσφαιρίνη και ο MCV.

Θολή σκέψη

Η παράδοση οξυγόνου είναι μία από τις αρκετές αιτίες που αξίζει να ξεχωρίσεις.

Μάθε τι σημαίνουν οι αριθμοί σου

Περιστασιακά σημειώματα για τους δείκτες που αξίζει να μετράς, τι στηρίζει η έρευνα και πού σταματά. Χωρίς υπερβολές, και μπορείς να φύγεις όποτε θέλεις.

Το δώρο έρχεται με email, οπότε το πλαίσιο πρέπει να μείνει τσεκαρισμένο για να σταλεί. Μετά παίρνεις ό,τι δοκιμάζει πραγματικά ο Jess εκείνη την εβδομάδα, και ένα κλικ το σταματά για πάντα.

Questions

Ποιο είναι ένα φυσιολογικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης;›
Τα περισσότερα εργαστήρια αναφέρουν περίπου 13,5 έως 17,5 g/dL για τους άνδρες και 12,0 έως 15,5 g/dL για τις γυναίκες, με τους αριθμούς να διαφέρουν ανά εργαστήριο και υψόμετρο. Μια ανάλυση του 2024 στο The Lancet Haematology επαναπροσδιόρισε αυτά τα όρια από υγιή δείγματα αναφοράς σε οκτώ διεθνείς πηγές δεδομένων, και έβαλε το πέμπτο εκατοστημόριο περίπου στα 12,2 g/dL για τα έφηβα κορίτσια και γύρω στα 12,8 g/dL για τα έφηβα αγόρια, με τις τιμές των ενηλίκων να αποκλίνουν ανά φύλο.
Ποιο είναι ένα βέλτιστο επίπεδο αιμοσφαιρίνης;›
Άνετα στη μέση του εύρους για το φύλο σου. Η αιμοσφαιρίνη συμπεριφέρεται διαφορετικά από έναν δείκτη αποθήκευσης όπως η φερριτίνη, όπου το χρήσιμο ερώτημα είναι πόσο απόθεμα κουβαλάς. Η αιμοσφαιρίνη είναι συγκέντρωση που το σώμα σου κρατά ενεργά μέσα σε μια ζώνη, και και οι δύο άκρες αυτής της ζώνης έχουν τις δικές τους εξηγήσεις που αξίζει να ξεκαθαριστούν, οπότε ο στόχος είναι η μέση του εύρους και όχι η κορυφή.
Είναι χαμηλή μια αιμοσφαιρίνη 12;›
Βρίσκεται ακριβώς στο όριο για τις γυναίκες στα περισσότερα εργαστήρια και κάτω από αυτό για τους άνδρες, οπότε η απάντηση εξαρτάται από το ποιος είσαι και από το πώς ήταν τα προηγούμενα αποτελέσματά σου. Αυτό που μετρά περισσότερο από την ετικέτα είναι η κατεύθυνση της πορείας και το τι λέει η υπόλοιπη γενική αίματος, ιδιαίτερα το μέγεθος των ερυθρών, γιατί μικρά ωχρά κύτταρα μαζί με οριακή αιμοσφαιρίνη δείχνουν προς τον σίδηρο με τρόπο που η αιμοσφαιρίνη μόνη της δεν δείχνει.
Τι σημαίνει υψηλή αιμοσφαιρίνη;›
Η πιο συχνή εξήγηση είναι η αφυδάτωση, που συμπυκνώνει το αίμα και ανεβάζει τον αριθμό χωρίς να προσθέτει ούτε ένα ερυθρό. Πέρα από αυτό, η ζωή σε υψόμετρο την ανεβάζει φυσιολογικά, και το κάπνισμα, η άπνοια ύπνου, κάποιες πνευμονικές και νεφρικές παθήσεις, η θεραπεία με τεστοστερόνη και μια πάθηση του μυελού των οστών που λέγεται αληθής πολυκυτταραιμία την ανεβάζουν όλα για λόγους που χρειάζονται ξεκαθάρισμα. Μια επίμονα υψηλή αιμοσφαιρίνη είναι εύρημα για γιατρό και όχι έργο ευεξίας.
Πώς ανεβάζω την αιμοσφαιρίνη μου;›
Βρίσκοντας και διορθώνοντας ό,τι τη ρίχνει, κάτι που είναι σχεδόν πάντα πιο χρήσιμο από το να στοχεύσεις τον αριθμό. Η έλλειψη σιδήρου είναι η πιο συχνή αιτία παγκοσμίως, και οι ελλείψεις B12 και φυλλικού δίνουν διαφορετικό μοτίβο με μεγαλύτερα ερυθρά. Η συνεχιζόμενη απώλεια αίματος, η χρόνια φλεγμονή, η νεφρική νόσος και η θυρεοειδική νόσος συμβάλλουν όλες. Το χτίσιμο θέλει εβδομάδες γιατί τα ερυθρά αντικαθίστανται σταδιακά και όχι με συμπλήρωση.
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να ανέβει η αιμοσφαιρίνη;›
Όταν διορθώνεται μια πραγματική έλλειψη, η αιμοσφαιρίνη συνήθως αρχίζει να κινείται μέσα σε δύο εβδομάδες και μια ουσιαστική άνοδος θέλει περίπου έναν έως δύο μήνες. Το ξαναχτίσιμο των υποκείμενων αποθηκών σιδήρου πίσω της θέλει αισθητά περισσότερο, συχνά τρεις έως έξι μήνες, γι’ αυτό η διακοπή της λήψης μόλις ομαλοποιηθεί η γενική αίματος τείνει να σε γυρίζει εκεί που ξεκίνησες.
Ποια εξέταση μετρά την αιμοσφαιρίνη;›
Η γενική αίματος, από τις πιο συχνά ζητούμενες εξετάσεις που υπάρχουν. Το χρήσιμο κομμάτι είναι ότι έρχεται με συντρόφους: τον αριθμό των ερυθρών, τον αιματοκρίτη και τους ερυθροκυτταρικούς δείκτες, μαζί με τον MCV, που περιγράφει το μέσο μέγεθος των κυττάρων και είναι συχνά αυτό που σου λέει τι είδους έλλειψη βλέπεις.
Είναι η αιμοσφαιρίνη σε ένα κοινό πάνελ αίματος;›
Ναι, και είναι από τους πολύ λίγους δείκτες αυτού του ιστότοπου που είναι αξιόπιστα εκεί. Ακριβώς γι’ αυτό αξίζει μια σελίδα. Επειδή η αιμοσφαιρίνη μετριέται ρουτινιάρικα, ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα χρησιμοποιείται ως διαβεβαίωση ότι ο σίδηρος και το αίμα είναι μια χαρά, και αυτή η διαβεβαίωση πηγαίνει πιο μακριά απ’ όσο μπορεί να στηρίξει η εξέταση.
Μπορεί η αιμοσφαιρίνη να είναι φυσιολογική με χαμηλό σίδηρο;›
Ναι, και αυτό είναι το πιο χρήσιμο πράγμα να ξέρεις γι’ αυτήν. Το σώμα σου βάζει την κυκλοφορούσα αιμοσφαιρίνη πάνω από σχεδόν οτιδήποτε άλλο, αντλώντας τον αποθηκευμένο σίδηρο όσο μπορεί για να κρατήσει τον αριθμό ψηλά. Έτσι οι αποθήκες σιδήρου μπορούν να αδειάσουν εντελώς ενώ η αιμοσφαιρίνη κρατιέται μέσα στο εύρος της. Αυτή η κατάσταση έχει όνομα, έλλειψη σιδήρου χωρίς αναιμία, και μια γενική αίματος δεν μπορεί να τη δει. Μόνο η φερριτίνη μπορεί.
Ποια είναι η διαφορά ανάμεσα στην αιμοσφαιρίνη και τον αιματοκρίτη;›
Η αιμοσφαιρίνη μετρά την ίδια την πρωτεΐνη που μεταφέρει οξυγόνο. Ο αιματοκρίτης μετρά το ποσοστό του όγκου του αίματός σου που αποτελείται από ερυθρά. Συνήθως κινούνται μαζί, με τον αιματοκρίτη να είναι περίπου τριπλάσιος του αριθμού της αιμοσφαιρίνης, και επηρεάζονται και οι δύο από την ενυδάτωση αφού είναι συγκεντρώσεις και όχι σύνολα.
Επηρεάζει η αφυδάτωση την αιμοσφαιρίνη;›
Ναι, και περισσότερο απ’ όσο περιμένουν οι περισσότεροι. Η αιμοσφαιρίνη είναι συγκέντρωση, οπότε λιγότερο πλάσμα σημαίνει υψηλότερη τιμή χωρίς αλλαγή στον πραγματικό αριθμό των ερυθρών. Το να πας αφυδατωμένος μπορεί να σπρώξει ένα πραγματικά χαμηλό αποτέλεσμα μέσα στο φυσιολογικό εύρος, και πολλά υγρά τη νύχτα μπορούν να κάνουν το αντίθετο. Η συνηθισμένη ενυδάτωση πριν την αιμοληψία σου δίνει τον πιο αντιπροσωπευτικό αριθμό.
Τι είναι ο MCV και γιατί μετρά;›
Ο MCV είναι ο μέσος όγκος ερυθροκυττάρων, το μέσο μέγεθος των ερυθρών σου αιμοσφαιρίων, και είναι ο πιο χρήσιμος συνοδευτικός αριθμός σε μια γενική αίματος. Τα μικρά κύτταρα δείχνουν προς έλλειψη σιδήρου ή στίγμα θαλασσαιμίας, κάτι συχνό στην Ελλάδα και την Κύπρο. Τα μεγάλα κύτταρα δείχνουν προς B12 ή φυλλικό. Κύτταρα κανονικού μεγέθους με χαμηλή αιμοσφαιρίνη δείχνουν πάλι αλλού, συχνά προς χρόνια νόσο ή απώλεια αίματος. Είναι ο αριθμός που μετατρέπει μια χαμηλή αιμοσφαιρίνη σε κατεύθυνση.

References

  1. Braat S, et al. Haemoglobin thresholds to define anaemia from age 6 months to 65 years: estimates from international data sources. The Lancet Haematology. 2024. PMID 38432242
  2. Verdon F, et al. Iron supplementation for unexplained fatigue in non-anaemic women: double blind randomised placebo controlled trial. BMJ. 2003. PMID 12763985
  3. Keller P, et al. The effects of intravenous iron supplementation on fatigue and general health in non-anemic blood donors with iron deficiency: a randomized placebo-controlled superiority trial. Scientific Reports. 2020. PMID 32848185